詳情
吳雲林 陳麗娜 慎睿哲 馬文(wén)芳 蔣 慧 陸 玮 吳 巍 陳 穎
[摘要] 目的 對12例進展期胃癌浸潤引起胃流出道不全梗阻患者行内鏡下5-Fu緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)植入治療，觀察其緩解不全梗阻的療效。 方法 内鏡下對胃癌梗阻部結節及浸潤處多(duō)點或密集型植入粒子（每粒含5-Fu 1.67mg）45-60粒，平均注射5-Fu緩釋粒子90mg。癌竈旁另注射香菇多(duō)糖注射液3mg。 結果 12例患者共施行粒子植入治療16次，未發生出血、穿孔等并發症；肝腎功能(néng)及血常規檢查未見異常。緩解不全梗阻顯著有(yǒu)效3例，明顯有(yǒu)效4例，有(yǒu)效3例，無效2例，總有(yǒu)效率83.3%。一次治療後症狀緩解持續時間平均22天。2例患者不全梗阻症狀緩解後轉外科(kē)手術治療。 結論 5-Fu緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)局部抗癌持續時間為(wèi)15-30天，作(zuò)用(yòng)時間遠(yuǎn)長(cháng)于靜脈或局部注射水劑化療藥物(wù)，對緩解胃癌浸潤引起的流出道梗阻、改善患者全身狀況有(yǒu)一定作(zuò)用(yòng)，并能(néng)為(wèi)部分(fēn)患者轉行外科(kē)手術創造時機和條件。
[關鍵詞] 進展期胃癌；間質(zhì)化療；5-Fu緩釋粒子；中(zhōng)人氟安(ān)；香菇多(duō)糖
Study on endoscopic interstitial chemotherapy using a slow-releasing 5-Fu agent in relieving incomplete obstruction due to advanced gastric cancer. WU Yunlin, CHEN Lina, SHEN Ruizhe, et al. Shanghai Ruijin Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China.
[Abstract] Objective To observe the effectiveness of endoscopic interstitial chemotherapy using a slow-releasing 5-fluorouracil (5-Fu) agent in relieving incomplete gastric outflow pathway obstruction on 12 cases of advanced gastric carcinoma. Methods During the endoscopy procedure, slow-releasing 5-Fu agent ‘Zhong Ren Fu An’ was injected compactly into the infiltrated tissue of the tumor. Forty-five to sixty pieces of medicine (each contains 5-Fu 1.67mg) were deployed at each time with an average dose of 90mg. An adjunct of 3mg lentinan was also injected around the infiltrated tissue of the tumor. Results Sixteen procedures of slow-releasing 5-Fu agent implantation were performed on 12 patients with no hemorrhage or perforation. Hepatic and renal function as well as complete blood count were stable after the procedure. With regard to relieving symptoms of incomplete obstruction, results appeared to be superior in 3 patients, very good in 4, good in 3, and of no improvement in 2. Overall, symptoms improved in 13 patients (83.3%) after the procedure. The sustained symptom-relieving duration was 22 days on average. Two patients were transferred to surgery for gastrectomy after pertinent symptoms relieved by the procedure. Conclusions Of the slow-releasing 5-Fu agent ‘Zhong Ren Fu An’, The sustained symptom-relieving duration ranges from 15 to 30 days, much longer than conventional chemotherapy using either intravenous or locally applied water-soluble agents. Satisfied results have been observed in relieving incomplete gastric obstruction caused by tumor infiltration as well as improving overall condition of the patient, which may make possible of further surgical intervention in certain patients.
[Key words] Stomach neoplasms; chemotherapy, interstitial; 5-fluorouracil; Zhong Ren Fu An; lentinan.
在我國(guó)臨床上經内鏡、X線(xiàn)或腹部CT發現的胃癌以進展期居多(duō)，其中(zhōng)部分(fēn)胃窦胃體(tǐ)部的胃癌病人在出現嘔吐、進食後飽脹、泛宿食等梗阻症狀時才就診，明确診斷時往往已有(yǒu)腹腔、肝髒等轉移，喪失外科(kē)手術根除的良機。全身性化療或有(yǒu)關免疫治療療效不明顯，而且往往無法有(yǒu)效解除臨床梗阻症狀。我國(guó)自行研制生産(chǎn)的化療藥物(wù)5-氟尿嘧啶（5-Fu）緩釋劑中(zhōng)人氟安(ān)，可(kě)借助植入器經内鏡直接植入胃癌病竈中(zhōng)，從而發揮長(cháng)效、連續的抗癌作(zuò)用(yòng)。現将我院經内鏡植入化療緩釋劑中(zhōng)人氟安(ān)治療進展期胃癌梗阻症狀的臨床觀察結果報告如下。
對象和方法
1.
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作(zuò)者單位：200025 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化科(kē)
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臨床資料：2005年11月至2006年6月間，因進食後飽脹、嘔吐前來我院消化科(kē)就診患者12例，其中(zhōng)男性8例，女性4例，年齡範圍35-93歲（平均57.9歲）。上腹部隐痛不适症狀起始至今自1個月至1.5年不等；出現進食後飽脹、嘔吐5天至4月不等，平均約2周。電(diàn)子胃鏡檢查及活檢病理(lǐ)診斷為(wèi)胃腺癌10例，印戒細胞癌2例，其中(zhōng)累及胃窦及幽門部流出道4例，累及胃體(tǐ)胃窦流出道5例，累及胃體(tǐ)流出道2例，累及幽門流出道1例。所有(yǒu)患者受累局部胃腔道變小(xiǎo)，蠕動消失，病竈表面呈結節、潰瘍、卵石或顆粒狀，病變範圍3cm×3cm至5cm×8cm不等。内鏡下診斷Borrmann II型 4例、Borrmann III型 5例、Borrmann IV 3例。經腹部CT、B超、X線(xiàn)胸片等檢查，所有(yǒu)患者均存有(yǒu)腹腔、肝髒、胰腺、胸腔等轉移，已失去外科(kē)手術根治指證。
2. 粒子植入器及藥物(wù)：濟南新(xīn)華魯抗醫(yī)療器械有(yǒu)限公(gōng)司生産(chǎn)的RC-BE150型消化内鏡粒子植入器（圖1），可(kě)與鉗道2.8mm及以上的内鏡配合使用(yòng)。其前端穿刺針孔内預置入化療藥物(wù)5-Fu制成的緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)4粒（每粒含5-Fu 1.67mg）。操作(zuò)前預先裝(zhuāng)置4副植入器備用(yòng)。另外抽取香菇多(duō)糖注射液3mg，配置成液體(tǐ)6ml備用(yòng)。
3.
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圖1 RC-BE150型消化内鏡粒子植入器外觀
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内鏡粒子植入治療方法：術前15分(fēn)鍾患者口服胃内祛泡劑西甲矽油10ml（Espimusan，133mg，德(dé)國(guó)柏林-化學(xué)公(gōng)司），咽喉部麻醉劑利多(duō)卡因膠漿10ml，另肌注654-2 10mg。插入日本Fujinon 590型電(diàn)子胃鏡觀察病變區(qū)域，尤其是胃窦、幽門、胃體(tǐ)部腔道狹窄處，注意深部潰瘍的分(fēn)布情況，而後以胃癌浸潤竈狹窄部為(wèi)重點，中(zhōng)人氟安(ān)粒子多(duō)點密集型植入狹窄部結節内，其餘癌竈亦分(fēn)别散在均勻注入粒子，每點注入2-4粒。注意勿于潰瘍竈内注射粒子，以免發生穿孔。每位患者癌竈注入中(zhōng)人氟安(ān)粒子45至60粒不等。全組患者平均注入劑量為(wèi)90mg。
内鏡粒子植入術後，觀察及記錄患者主訴，術後第2天起依次進食流質(zhì)、半流質(zhì)乃至普食。根據患者進食流質(zhì)、半流質(zhì)及普食不發生嘔吐及明顯郁滞感為(wèi)标準，療效依次判定為(wèi)有(yǒu)效、明顯有(yǒu)效和顯著有(yǒu)效。術後每隔2周測定肝腎功能(néng)及血常規，1-2月後内鏡複查，必要時再次行中(zhōng)人氟安(ān)植入治療。
結 果
1. 5-Fu緩釋粒子植入對緩解梗阻的治療作(zuò)用(yòng)。
5-Fu緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)内鏡植入治療後，所有(yǒu)患者均未出現腹痛、出血、發熱等并發症，其後亦未出現因植入治療而産(chǎn)生的肝腎功能(néng)障礙及白細胞計數下降等情況。對術後一周内緩解胃流出道梗阻的療效進行評估，結果見表1。
表1 12例胃癌患者梗阻症狀緩解效果
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類别
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顯著有(yǒu)效
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明顯有(yǒu)效
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有(yǒu)效
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無效
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例數
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3
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4
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3
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2
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總計（%）
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25
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33.3
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25
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16.7
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圖5 梗阻症狀明顯緩解，内鏡進入十二指腸降段
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圖4治療後3月，胃流出道增寬，病變局限
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圖2内鏡檢查示胃窦部增殖性病竈，胃流出道狹窄
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圖3 内鏡下行5-Fu緩釋粒子密集型種植
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其中(zhōng)梗阻症狀得到緩解者10例，總有(yǒu)效率83.3%。觀察時間1個月至8個月不等，平均3.1月。第一次治療後緩解梗阻有(yǒu)效持續時間平均22天。
全組12例患者共行内鏡粒子植入治療16次，其中(zhōng)3次者1例，2次者2例，一次者9例。2例胃窦及胃體(tǐ)癌患者植入治療後梗阻症狀明顯解除，全身情況得到改善，3周後轉外科(kē)行胃部分(fēn)切除術，術後恢複良好，尚在臨床随訪中(zhōng)。
2. 5-Fu緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)植入治療對胃癌病竈的局部作(zuò)用(yòng)。
全組12例患者内鏡5-Fu緩釋粒子植入治療後，6例患者共9人次于術後一月左右行胃鏡複查，内鏡下所有(yǒu)患者均見病竈平坦、病變局限與胃腔增寬，其中(zhōng)兩例原胃窦狹窄者，内鏡能(néng)順利插入十二指腸降段（見圖2-圖5）。
讨 論
1. 5-Fu緩釋粒子的抗癌細胞效應
胃癌在病理(lǐ)上大多(duō)為(wèi)腺癌，根據各自形态學(xué)又(yòu)分(fēn)為(wèi)管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌和印戒細胞癌等，又(yòu)根據細胞分(fēn)化程度分(fēn)為(wèi)高分(fēn)化、中(zhōng)分(fēn)化、低分(fēn)化及未分(fēn)化型。胃癌的化療藥物(wù)中(zhōng)以5-Fu應用(yòng)最為(wèi)普遍。在化療的全身靜脈用(yòng)藥、口服治療以及瘤體(tǐ)内直接注射治療等方法中(zhōng)，瘤體(tǐ)内直接注射最為(wèi)有(yǒu)效[[1]]。日本學(xué)者等在内鏡下瘤體(tǐ)内注射化療藥物(wù)及免疫藥物(wù)治療胃腸腫瘤的研究中(zhōng)發現，水劑化療藥物(wù)由于易滲透，在瘤體(tǐ)内局部停留時間短暫，難以發揮持續、長(cháng)效的抗腫瘤效應。間質(zhì)化療（interstitial chemotherapy）是一種将抗癌藥物(wù)負載于可(kě)降解或不可(kě)降解的賦形劑内，制備成藥物(wù)緩釋系統，植入腫瘤組織與癌周組織的間質(zhì)中(zhōng)，從而在起到局部持久化療的同時明顯減少全身毒副反應。化療緩釋粒子中(zhōng)人氟安(ān)是我國(guó)唯一擁有(yǒu)自主知識産(chǎn)權的間質(zhì)化療劑藥物(wù)，其有(yǒu)效成分(fēn)為(wèi)5-Fu，緩釋時間為(wèi)15-30天，藥物(wù)緩釋滲透半徑為(wèi)3.5cm。該藥的緩釋結構由合肥工(gōng)業大學(xué)藥物(wù)控釋研究所開發，主要包括高分(fēn)子骨架和膜層微囊技(jì )術等。
在實際操作(zuò)中(zhōng)，經内鏡觀察定位後，植入器注射針斜向穿入隆起或結節型癌腫組織内，穿刺深度5-10mm左右，每次注入中(zhōng)人氟安(ān)粒子3-4粒，組織中(zhōng)粒子成團聚狀或串狀排列。癌腫組織較堅硬時可(kě)采用(yòng)邊推注邊退針的方法。操作(zuò)中(zhōng)注意避免垂直進針，切勿于潰瘍中(zhōng)央穿刺及推注多(duō)量粒子，以免産(chǎn)生穿孔、出血等并發症。
化療緩釋劑中(zhōng)人氟安(ān)植入胃癌組織後，緩慢釋放出5-Fu，然後在細胞内轉變生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而影響DNA合成；其又(yòu)以僞代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)形式摻入RNA中(zhōng)幹擾蛋白質(zhì)合成，對胃癌各期細胞均有(yǒu)殺傷作(zuò)用(yòng)。5-Fu的t½僅為(wèi)10-20分(fēn)鍾，制成緩釋劑有(yǒu)益于其發揮持續、長(cháng)效的抗癌活性[[2]]。
2. 5-Fu緩釋粒子植入治療進展期胃癌流出道梗阻
進展期胃癌無論是潰瘍增殖型還是廣泛浸潤型，病變常造成胃腔狹小(xiǎo)、胃壁僵直、蠕動減少甚至消失，易引起臨床梗阻征象，表現為(wèi)進食後飽脹及嘔吐等。如為(wèi)胃體(tǐ)、胃窦癌，尤其是累及幽門管時更是此類患者常見的症狀和主訴。
本組12例進展期胃癌患者臨床上均出現胃流出道不全梗阻的表現，經内鏡檢查表明為(wèi)胃流出道受癌腫侵犯所緻。經内鏡癌腫中(zhōng)植入5-Fu緩釋劑中(zhōng)人氟安(ān)粒子，緩解臨床梗阻症狀的總有(yǒu)效率達83.3%，是一項有(yǒu)效的姑息性治療方法，對此應作(zuò)多(duō)中(zhōng)心、大樣本的臨床觀察研究。在緩解臨床梗阻症狀、改善患者一般情況後，再施行外科(kē)病竈切除術，是本項治療的又(yòu)一臨床指證[[3],[4]]。此外對于胃流出道梗阻部分(fēn)亦可(kě)試用(yòng)新(xīn)的内鏡治療器械如IT刀(dāo)（頂端絕緣瓷刀(dāo)）、鈎刀(dāo)等作(zuò)部分(fēn)切除以解除梗阻，擇期再行外科(kē)手術治療[[5]]。
香菇多(duō)糖注射液通過調節宿主抗腫瘤免疫功能(néng)、提高化療總有(yǒu)效率，能(néng)有(yǒu)效延長(cháng)患者生存時間，改善患者的生存質(zhì)量。本組應用(yòng)香菇多(duō)糖注射液在癌竈周邊作(zuò)多(duō)點注射，旨在對5-Fu緩釋粒子植入治療起輔助作(zuò)用(yòng)，有(yǒu)關确切療效應作(zuò)進一步深入研究。
參 考 文(wén) 獻
[1] 周福潤. 胃癌的内鏡治療. 胃癌. 劉倩, 王文(wén)奇, 毛海婷主編. 人民(mín)衛生出版社. 北京, 2004:450-460.
[2] 陳紅專. 抗惡性腫瘤藥物(wù). 藥理(lǐ)學(xué). 楊世傑主編. 人民(mín)衛生出版社. 北京, 2002:141-154.
[3] 峠哲哉. 胃癌的免疫化學(xué)治療. 胃病診治進展. 夏玉亭, 吳雲林, 房殿春, 丸山(shān)雅一主編. 上海科(kē)技(jì )教育出版社. 上海, 2005:128-129.
[4] 朱舜時. 胃腫瘤. 江紹基胃腸病學(xué). 蕭樹東主編. 上海科(kē)學(xué)技(jì )術出版社. 上海, 2000:648-661.
[5] Kida M, Tatoshi S, Saigenji K. Endoscopic mucosal resection for gastric cancer: necessity of ‘incision and stripping method’and present status. Digestive Endoscopy. 2003; 15(suppl): 515-518.
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